"Lost" raconte la survie des rescapés du crash du vol 815 d'Oceanic Airlines sur une île mystérieuse et apparemment déserte située quelque part dans l'océan pacifique sud. Les personnages principaux, au nombre de quatorze (dans la première saison), ont chacun un lourd passé que les scénaristes nous révèlent par des flash-backs distillés dans les épisodes. Chaque épisode est centré sur un personnage en particulier.

L'intrigue du feuilleton peut être divisée en trois axes :

• la trame principale, avec la vie quotidienne des personnages sur l'île,
• une trame secondaire, avec le récit du passé des personnages (par des flash-backs), qui nous éclaire sur leurs comportements présents,
• et une trame mythologique construite autour d'éléments fantastiques.